摘要

在医学研究中，小鼠一直被广泛用于疾病模型构建，然而，越来越多的证据表明，小鼠在某些疾病研究中存在局限性。近年来，研究发现家猫在遗传学和神经疾病研究方面与人类的相似度更高，特别是在大脑结构、基因保守性以及某些遗传病的病理表现上，家猫更接近人类。因此，家猫正在成为一种新的生物医学研究模型，并在精准医学领域展现出巨大潜力。本文将探讨家猫作为生物医学模型的优势，分析其在神经疾病和遗传病研究中的应用，并展望未来家猫在精准医学中的发展方向。

1. 引言：精准医学对合适动物模型的需求

精准医学的核心是基于个体基因信息制定个性化的疾病治疗方案。然而，即便使用最先进的全基因组测序（WGS）或全外显子组测序（WES），研究人员在解析遗传变异时，成功率仍然有限。许多变异被归类为“意义不明的变异”（VUS），其功能及致病性难以确认。为了解释这些基因变异的作用，科学家通常会创建动物模型，通过基因编辑技术模拟人类疾病。

小鼠因其繁殖快、基因操作方便，一直是主流的实验动物。然而，随着研究的深入，科学家们逐渐发现，小鼠在某些疾病研究中存在固有缺陷。例如，在神经疾病研究方面，小鼠的大脑结构与人类差异较大，缺乏复杂的大脑皮层沟回，使得其难以模拟某些与大脑结构相关的疾病。此外，小鼠的基因组结构与人类存在较大差异，这可能影响某些遗传病的研究结果。因此，科学家们开始关注更适合的动物模型，其中家猫因其在基因组、神经系统和遗传病上的特殊优势，逐渐成为一个新的研究焦点。

2. 家猫在神经疾病研究中的独特优势

2.1 PEA15基因研究：家猫填补小鼠模型的空白

在神经疾病研究中，一个典型的例子是PEA15基因的研究。PEA15是一种主要在星形胶质细胞中表达的磷蛋白，已知其可抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）诱导的细胞凋亡。然而，以往的研究主要基于小鼠模型，小鼠的PEA15基因突变并未导致明显的大脑发育异常，因此科学界一直认为该基因与脑部发育关系不大。

然而，Graff等人的研究发现，家猫中PEA15基因的突变会导致严重的大脑发育缺陷，包括：

• 大脑质量减少约45%
• 大脑皮层沟回发育异常（而小鼠天生缺乏这些结构）
• 星形胶质细胞异常增生
• 少突胶质细胞减少，导致白质损失

这些结果表明，PEA15基因可能在大脑发育过程中起关键作用，而这一点在小鼠模型中并未体现。因此，家猫的研究填补了小鼠模型的不足，使我们对PEA15在神经发育中的作用有了全新的认识。

2.2 家猫在遗传病研究中的应用

近年来，随着家猫全基因组测序（WGS）和全外显子组测序（WES）的发展，科学家发现家猫的多种遗传病与人类疾病具有高度相似性。例如：

• 视网膜变性：KIF3B基因突变导致家猫视网膜退行性病变，与人类同源病变相似。
• 侏儒症：UGDH基因突变导致家猫比例失调的侏儒症，病理表现与人类相似。
• 溶酶体贮积病：LYST基因突变导致家猫出现神经系统损伤，该病在人体内也较常见。

这些研究表明，家猫不仅可以作为一种新的疾病模型，还可以帮助科学家解析某些在人类中未被充分研究的遗传病，为精准医学的发展提供重要的实验基础。

2.2 家猫在遗传病研究中的应用

近年来，随着家猫全基因组测序（WGS）和全外显子组测序（WES）的发展，科学家发现家猫的多种遗传病与人类疾病具有高度相似性。例如：

• 视网膜变性：KIF3B基因突变导致家猫视网膜退行性病变，与人类同源病变相似。
• 侏儒症：UGDH基因突变导致家猫比例失调的侏儒症，病理表现与人类相似。
• 溶酶体贮积病：LYST基因突变导致家猫出现神经系统损伤，该病在人体内也较常见。

这些研究表明，家猫不仅可以作为一种新的疾病模型，还可以帮助科学家解析某些在人类中未被充分研究的遗传病，为精准医学的发展提供重要的实验基础。

3. 家猫基因组的独特性及精准医学的潜力

3.1 结构变异（SV）对基因功能的影响

近年来，科学家发现基因组结构变异（SV）可能比单点突变（SNP）更能影响基因功能。家猫的研究表明，某些SV与神经疾病密切相关。例如，家猫的**白色毛色基因（KIT）**具有一个700bp的插入突变，这不仅导致毛色变白，还与先天性耳聋相关。此外，该基因在神经嵴细胞发育过程中起关键作用，表明SV可能在神经系统疾病中发挥重要作用。

与小鼠相比，家猫的基因组结构更接近人类。例如，在PEA15研究中，家猫的基因组保守性和基因表达模式均与人类相似，这使得家猫在解析VUS（意义不明的变异）方面可能比小鼠更具优势。

3.2 家猫基因组数据库的建立与精准医学应用

目前，“99 Lives猫基因组测序计划”已完成超过300只家猫的基因组测序，为精准医学研究提供了丰富的数据支持。在PEA15基因相关研究中，研究人员通过WGS技术分析了8只受影响猫和6只携带者猫，最终在猫染色体F1q区域确定了一个5Mb的候选基因区，并进一步缩小至1.3Mb，最终确认了PEA15基因突变（c.176delA）是导致脑发育异常的主要原因。

随着基因组学的发展，科学家可以利用家猫的高质量基因数据库，研究更多罕见疾病，并为精准医学提供新的动物模型。例如，RNA测序和蛋白免疫印迹（Western blot）已被用于评估家猫脑组织中PEA15的表达水平，并揭示其在神经系统中的重要作用。

4. 结论与展望

长期以来，小鼠一直是生物医学研究的主流模型，但其在某些疾病研究中的局限性日益显现。家猫因其更接近人类的大脑结构、更高的基因相似性以及多种自然发生的遗传病，正在成为研究人类疾病的重要新型动物模型。

随着全基因组测序技术的发展，家猫的基因数据库不断完善，为精准医学研究提供了新的思路和方法。未来，通过基因编辑技术，我们可以利用家猫模型更深入地研究人类疾病，并推动个性化治疗的发展。

在精准医学时代，选择合适的动物模型对于疾病研究至关重要。家猫的研究不仅为遗传病和神经疾病提供了新的视角，也为未来医学的发展打开了新的大门。或许，在某些疾病研究中，小鼠不再是最佳选择，而家猫正逐渐成为更具价值的生物医学模型。

参考资料：

Lyons, L.A., 2020. Precision medicine in cats—The right biomedical model may not be the mouse!. PLoS Genetics, 16(12), p.e1009177.