摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种导致痴呆的主要神经退行性疾病，目前尚无有效治疗方法。为了研究其发病机制并开发新疗法，科学界亟需能够真实反映AD病理特征的动物模型。本研究发现，老年家猫的大脑中自然出现β淀粉样蛋白（Aβ）积聚、神经纤维缠结（NFT）以及明显的神经元丢失。与人类AD患者类似，家猫的NFT在海马区域形成，并与Aβ寡聚体共存，最终导致神经元损伤。这些发现表明，家猫可作为研究AD病理变化和潜在治疗方法的理想动物模型。

正文

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种严重影响认知功能的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）形成的老年斑（SP）、tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结（NFT）以及神经元丢失。研究表明，Aβ沉积可能是NFT形成和神经元损伤的关键诱因，但目前的动物模型尚无法全面再现这些病理变化。

目前，科学界主要使用转基因（Tg）小鼠模型来研究AD。然而，尽管这些小鼠可产生过量人源Aβ并形成SP，它们却不会自然形成NFT或发生明显的神经元损伤，除非额外引入突变型tau蛋白。此外，某些灵长类动物（如猴子）和犬科动物（如狗）在老年时也会形成SP，但同样缺乏NFT和神经元丢失。因此，寻找一种能够自然出现SP、NFT及神经元损伤的动物，将极大促进AD研究。

已有研究发现，某些老年豹猫和猎豹的大脑中同时存在Aβ沉积和NFT。然而，由于这些物种属于濒危动物，不适用于实验研究。因此，如果家猫也能自然发生这些AD相关病理特征，它们将成为研究AD发病机制和治疗策略的重要天然模型。

研究结果

Aβ积聚特征

研究发现，家猫在8岁以后开始在大脑皮层形成Aβ沉积。这些沉积主要表现为细小颗粒状，而非人类AD患者或转基因小鼠模型中的典型SP。此外，在家猫的海马区域，Aβ以细胞内寡聚体的形式积聚，并主要存在于锥体细胞中。

进一步的分析表明，这些Aβ寡聚体主要以六聚体和十二聚体的形式存在，类似于人类AD患者体内的Aβ寡聚体。值得注意的是，家猫的大脑并不会形成成熟的SP，而是以Aβ寡聚体为主，这可能与其Aβ的氨基酸序列特异性有关。

tau蛋白异常及NFT形成

在家猫胎儿大脑中，仅检测到三重复（3R）tau蛋白，而成年家猫则同时表达3R和四重复（4R）tau蛋白。这种表达模式与人类相似，而不同于小鼠（小鼠成年后仅表达4R tau）。

在14岁以上的家猫中，研究人员检测到tau蛋白的异常磷酸化，尤其是在内嗅皮层、海马和蓝斑核区域。银染和电子显微镜分析表明，这些磷酸化tau蛋白形成了典型的NFT，其形态与人类AD患者的NFT高度相似，包括直丝状和双螺旋状纤维。此外，NFT主要存在于神经元内，部分也出现在少突胶质细胞中，但未在星形胶质细胞中发现tau异常聚集。

神经元丢失

研究人员使用NeuN免疫染色评估了海马CA1区的神经元数量，结果如下：

• 年轻家猫（约3.7岁）海马神经元数量正常。
• 老年但未形成NFT的家猫（约18岁）神经元数量略有下降，但无统计学显著性差异。
• 既有Aβ沉积又形成NFT的老年家猫（约17.6岁）海马神经元数量明显减少（p<0.001）。

此外，HE染色显示，老年猫海马区域存在幽灵缠结（ghost tangles），提示神经元因tau病变而死亡。这些现象进一步证实，NFT的形成可能与神经元丢失密切相关。

讨论

本研究发现，家猫大脑可自然发生Aβ沉积、NFT形成和神经元丢失，这些病理变化与人类AD患者的特征高度相似。与其他动物相比，家猫在相对较短的生命周期内即出现这些病变，使其成为研究AD的理想模型。

值得注意的是，家猫的Aβ积聚主要以寡聚体形式存在，而不会形成成熟的SP。这可能是由于家猫Aβ的氨基酸序列与人类Aβ存在细微差异，使其更易形成寡聚体而非纤维状沉积。类似地，人类某些家族性AD突变（如大阪突变E693Δ）也表现出Aβ寡聚体积聚，而不会形成SP，并且早期即出现NFT和神经元损伤。

此外，许多动物（如猴子、狗、熊等）尽管能够形成SP，但不会发展成NFT和神经元丢失。研究表明，SP可能起到“垃圾桶”作用，通过隔离有毒Aβ寡聚体来保护神经元。而家猫由于不形成SP，Aβ寡聚体可能更早与tau蛋白相互作用，进而加速NFT形成和神经元损伤。

结论

本研究首次系统性地证明，家猫在自然老化过程中可发展出AD样病理，包括Aβ积聚、NFT形成和神经元丢失。这些发现表明，家猫可作为研究AD病理变化及潜在治疗方法的重要天然动物模型。

参考资料：

Chambers, James K., Takahiko Tokuda, Kazuyuki Uchida, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Erika Takahashi, Takami Tomiyama, Yumi Une, and Hiroyuki Nakayama. “The domestic cat as a natural animal model of Alzheimer’s disease.” Acta neuropathologica communications 3 (2015): 1-14.